Опубликовать статью

Информационное партнерство

Инфоресурсы

Контакты

«

ТОМ 26, СТ. 19 (стр. 467-499)   |   14 августа 2025 г.   

»

Фундаментальные исследования » Фармакология

Механизмы действия флупиртина, определяющие возможности выделения селективных блокаторов калиевых каналов в качестве перспективного класса анальгетиков (Обзор литературы)

Никифоров А.С., Иванов И.М., Юдин М.А., Коновалов А.В., Карташев В.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации

Резюме

Флупиртин - неопиоидный анальгетик центрального действия из класса агонистов нейрональных калиевых каналов. По результатам доклинических исследований обладает выраженным обезболивающим действием на различных экспериментальных моделях болевого синдрома, оказывает нейропротективное действие при токсических и ишемических повреждениях нервной ткани, а также моделях нейродегенеративных заболеваний. Дополнительным клинически значимым показанием служит его противосудорожное действие. Флупиртин в диапазоне эффективных доз не обладает общим токсическим действием и не вызывает необратимых нарушений их функции или изменений структуры. При повышении дозировок вызывает угнетение центральной нервной системы (ЦНС) и изменения со стороны лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени. С хроническим введением флупиртина крысам и мышам отмечена корреляция по проявлениям гепатотоксичности. Расчетные дозы без наблюдаемого побочного эффекта при хроническом введении составляют не менее 3-х максимальных суточных доз препарата в пересчете с человека. В исследованиях in vitro и in vivo отмечено отсутствие мутагенного и канцерогенного эффектов препарата, а также его влияния на фертильность и развитие потомства, за исключением тератогенного эффекта в токсических для материнского организма дозах. При оценке аддитивного потенциала показано отсутствие у флупиртина способности вызывать физической зависимости.


Ключевые слова

флупиртин, доклинические исследования, эффективность, безопасность, переносимость, схемы применения

Список литературы

1. Swedberg M.D., Shannon H.E., Nickel B, Goldberg SR. Pharmacological mechanisms of action of flupirtine: a novel, centrally acting, nonopioid analgesic evaluated by its discriminative effects in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 246(3): 1067-1074.


2. Dimpfel W., Spüler M., Nickel B. Dose and time-dependent action of morphine, tramadol and flupirtine as studied by radioelectroencephalography in the freely behaving rat. Neuropsychobiology. 1989; 20(3): 164-168.


3. Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U. Mechanism of action of the analgesic flupirtine . Arzneimittelforschung. 1985; 35(9): 1402-1409.


4. Vaupel D.B., Nickel B., Becketts K. Flupirtine antinociception in the dog is primarily mediated by nonopioid supraspinal mechanisms. Eur J Pharmacol. 1989; 162(3): 447-456.


5. Szelenyi I., Nickel B. Pharmacological profile of flupirtine, a novel centrally acting, non-opioid analgesic drug. Agents Actions Suppl. 1991; 32: 119-123.


6. Nickel B., Engel J., Szelenyi I. Possible involvement of noradrenergic descending pain-modulating pathways in the mode of antinociceptive action of flupirtine, a novel non-opioid analgesic. Agents Actions. 1988; 23(1-2): 112-126


7. Szelenyi I., Nickel B. Putative site(s) and mechanism(s) of action of flupirtine, a novel analgesic compound. Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3: 57-60.


8. Szelenyi I., Nickel B., Borbe H.O., Brune K. Mode of antinociceptive action of flupirtine in the rat. Br J Pharmacol. 1989; 97(3): 835-842.


9. Kornhuber J., Maler M., Wiltfang J., Bleich S. Neuronal potassium channel opening with flupirtine. Fortschr Neurol Psychiatr. 1999; 67(10): 466-475.


10. Osborne N.N., Cazevieille C., Wood J.P., Nash M.S. Flupirtine, a nonopioid centrally acting analgesic, acts as an NMDA antagonist. Gen Pharmacol. 1998; 30(3): 255-263.


11. Bleyer H., Carlsson K.H., Erkel H.J., Jurna I. Flupirtine depresses nociceptive activity evoked in rat thalamus. Eur J Pharmacol. 1988; 151(2): 259-265.


12. Carlsson K.H., Jurna I. Depression by flupirtine, a novel analgesic agent, of motor and sensory responses of the nociceptive system in the rat spinal cord. Eur J Pharmacol. 1987; 143(1): 89-99.


13. Gordon R., Sofia R.D., Diamantis W. Effect of flupirtine maleate on the nociceptive pathway, EEG, evoked potentials and polysynaptic reflexes in laboratory animals. Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3: 49-55.


14. Tringali G., Greco M.C., Capuano A., Guerriero G. Flupirtine inhibits calcitonin-gene related peptide release from rat brainstem in vitro. Neurosci Lett. 2012; 506(2): 332-335.


15. Jakovlev V., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Stroman F., Thiemer K. General pharmacologic studies on the analgesic flupirtine. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 44-55.


16. Jakovlev V., Sofia R.D., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K. The pharmacologic effect of flupirtine, a structurally new analgesic. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 30-43.


17. Darius H., Schrör K. The action of flupirtine on prostaglandin formation and platelet aggregation in vitro. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 55-59.


18. Kolosov A., Goodchild C.S., Williams E.D., Cooke I. Flupirtine enhances the anti-hyperalgesic effects of morphine in a rat model of prostate bone metastasis. Pain Med. 2012; 13(11): 1444-1456.


19. Capuano A., De Corato A., Treglia M., Tringali G., Navarra P. Flupirtine antinociception in the rat orofacial formalin test: an analysis of combination therapies with morphine and tramadol. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 97(3): 544-550.


20. Goodchild C.S., Kolosov A., Tucker A.P., Cooke I. Combination therapy with flupirtine and opioid: studies in rat pain models. Pain Med. 2009; 9(7): 928-938.


21. Burgmaier G., Schönrock L.M., Kuhlmann T., Richter-Landsberg C. Association of increased bcl-2 expression with rescue from tumor necrosis factor-alpha-induced cell death in the oligodendrocyte cell line OLN-93. J Neurochem. 2000; 75(6): 2270-2276.


22. Dhar S., Bitting R.L., Rylova S.N., Jansen P.J. Flupirtine blocks apoptosis in batten patient lymphoblasts and in human postmitotic CLN3- and CLN2-deficient neurons. Ann Neurol. 2002; 51(4): 448-66.


23. Dörr J., Roth K., Zurbuchen U., Deisz R. Tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing-ligand (TRAIL)-mediated death of neurons in living human brain tissue is inhibited by flupirtine-maleate. J Neuroimmunol. 2005; 167(1-2): 204-209.


24. Perovic S., Pialoglou P., Schröder H.C., Pergande G. Flupirtine increases the levels of glutathione and Bc1-2 in hNT (human Ntera/D1) neurons: mode of action of the drug-mediated anti-apoptotic effect. Eur J Pharmacol. 1996; 317(1): 157-164.


25. Lorenz B., Schlüter T., Bohnensack R., Pergande G. Effect of flupirtine on cell death of human umbilical vein endothelial cells induced by reactive oxygen species. Biochem Pharmacol. 1998; 56(12): 1615-1624.


26. Gassen M., Lamensdorf I., Armony T., Finberg J.P. Attenuation of methamphetamine induced dopaminergic neurotoxicity by flupirtine: microdialysis study on dopamine release and free radical generation. J Neural Transm. 2003; 110(2): 171-182.


27. Rupalla K., Cao W., Krieglstein J. Flupirtine protects neurons against excitotoxic or ischemic damage and inhibits the increase in cytosolic Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol. 1995; 294(2-3): 469-473.


28. Block F., Pergande G., Schwarz M. Flupirtine reduces functional deficits and neuronal damage after global ischemia in rats. Brain Res. 1997; 754(1-2): 279-284.


29. Müller W.E., Romero F.J., Perovic S., Pergande G. Protection of flupirtine on beta-amyloid-induced apoptosis in neuronal cells in vitro: prevention of amyloid-induced glutathione depletion. J Neurochem. 1997; 68(6): 2371-2377.


30. Gassen M., Pergande G., Youdim M.B. Antioxidant properties of the triaminopyridine, flupirtine. Biochem Pharmacol. 1998; 56(10): 1323-1329.


31. Fawcett R.J., Osborne N.N. Flupirtine attenuates sodium nitroprusside-induced damage to retinal photoreceptors, in situ. Brain Res Bull. 2007; 73(4-6): 278-288.


32. Wood J.P., Pergande G., Osborne N.N. Prevention of glutathione depletion-induced apoptosis in cultured human RPE cells by flupirtine. Restor Neurol Neurosci. 1998; 12(2-3): 119-25.


33. Nash M.S., Wood J.P., Melena J., Osborne N.N. Flupirtine ameliorates ischaemic-like death of rat retinal ganglion cells by preventing calcium influx. Brain Res. 2000; 856(1-2): 236-239.


34. Sittl R., Carr R.W., Fleckenstein J., Grafe P. Enhancement of axonal potassium conductance reduces nerve hyperexcitability in an in vitro model of oxaliplatin-induced acute neuropath. Neurotoxicology. 2010; 31(6): 694-700.


35. Perovic S., Pergande G., Ushijima H., Kelve M., Forrest J. Flupirtine partially prevents neuronal injury induced by prion protein fragment and lead acetate. Neurodegeneration. 1995; 4(4): 369-374.


36. Perovic S., Schröder H.C., Pergande G., Ushijima H. Effect of flupirtine on Bcl-2 and glutathione level in neuronal cells treated in vitro with the prion protein fragment (PrP106-126). Exp Neurol. 1997; 147(2): 518-524.


37. Schröder H.C., Müller W.E. Neuroprotective effect of flupirtine in prion disease. Drugs Today (Barc). 2002; 38(1): 49-58.


38. Sander S.E., Lemm C., Lange N., Hamann M. Retigabine, a K(V)7 (KCNQ) potassium channel opener, attenuates L-DOPA-induced dyskinesias in 6-OHDA-lesioned rats. Richter A. Neuropharmacology. 2012; 62(2): 1052-1061.


39. Harish S., Bhuvana K., Girish M., Kumar T.N. Flupirtine: Clinical pharmacology. Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology. 2012; 28: 172-177


40. Schwarz M., Nolden-Koch M., Purr J., Pergande G. Antiparkinsonian effect of flupirtine in monoamine-depleted rats. J Neural Transm. 1996; 103(5): 581-590.


41. Schmidt W.J., Schuster G., Wacker E., Pergande G. Antiparkinsonian and other motor effects of flupirtine alone and in combination with dopaminergic drugs. Eur J Pharmacol. 1997; 327(1): 1-9.


42. Yu F., Liu Y., Wang Y., Yin J. Protective effect of the KCNQ activator flupirtine on a model of repetitive febrile seizures. Epilepsy Res. 2011; 97(1-2): 64-72.


43. Raol Y.H., Lapides D.A., Keating J.G., Brooks-Kayal A.R. A KCNQ channel opener for experimental neonatal seizures and status epilepticus. Ann Neurol. 2009; 65(3): 326-336.


44. Mani B.K., Brueggemann L.I., Cribbs L.L., Byron K.L. Activation of vascular KCNQ (Kv7) potassium channels reverses spasmogen-induced constrictor responses in rat basilar artery. Br J Pharmacol. 2011; 164(2): 237-249.


45. Arznad Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.). 1985; Iss 35: 30.


46. Engel J. 2-Amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridine-derivative having antiepileptic action US Patent № 4554281; 1985.


47. Fidahic M, Lozo Vukovac E, Balkowiec-Iskra E, Krnic D, Andric A, Margan Koletic Z, Puljak L. Signals from randomized clinical trials predicting hepatotoxicity of flupirtine: systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2025 Jul;81(7):1043-1054. doi: 10.1007/s00228-025-03840-8. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40268782.


48. Nickel B., Aledter A. Comparative physical dependence studies in rats with flupirtine and opiate receptor stimulating analgesics. Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3: 41-43.


49. Nickel B., Borbe H.O., Szelenyi I. Investigations with the novel non-opioid analgesic flupirtine in regard to possible benzodiazepine-like abuse inducing potential. Arzneimittelforschung. 1999; 40(8): 905-908.


50. Obermeier K., Niebch G., Thiemer K. Pharmacokinetics and biotransformation of the analgesic flupirtine in the rat and dog. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 60-67.

Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции