Опубликовать статью

Информационное партнерство

Инфоресурсы

Контакты

«

ТОМ 27, СТ. 6 (стр. 97-139)   |   27 января 2026 г.   

»

Фундаментальные исследования » Фармакология

Проблема экстраполяции эффектов агонистов каппа-опиоидных рецепторов с животных на человека (Литературный обзор)

Субботина С.Н., Щербинина К.Э., Юдин М.А., Никифоров А.С.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации 195043, Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, д. 4

Резюме

В работе проведен анализ данных литературы по проблеме экстраполяции эффектов агонистов каппа-опиоидных рецепторов с животных моделей на человека. Проанализировано 74 публикации за период с 1967 по 2025 гг., из которых 54 были изданы с 2010 по 2025 гг. Обнаружено, что структурно-функциональные различия каппа-опиоидной нейромедиаторной системы, фармакодинамические параметры лиганд- рецепторного взаимодействия, функциональная селективность, скорость обменных процессов определяют дивергенцию эффектов и сложность адекватного переноса экспериментальных данных на человека. Экстраполяция результатов осложняется и тем, что многие эффекты агонистов каппа- опиоидных рецепторов, включая психотропные, крайне трудно моделировать на животных моделях. Показано, что в доклинической оценке важно внедрение технологии гуманизации животных, экспрессирующих человеческие варианты KOР, с последующим проведением сравнительных исследований на приматах, чья опиоидная система филогенетически ближе к человеческой. Кроме этого, необходим учет не только фармакодинамических характеристик соединения и его проникающей способности через ГЭБ. Важным аспектом служит степень связывания с белками, особенности метаболизма у разных видов животных, при изучении фармакокинетики агонистов КОР - выбор матрицы (цельная кровь, плазма или сыворотка). Установлено, что комбинирование экспериментальных (биометрических с введением поправочных коэффициентов) и вычислительных методов экстраполяции (физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование) является ключевой стратегией для корректного переноса эффектов агонистов KOР в клиническую практику. Молекулярная визуализация позволяет существенно скорректировать прогнозные значения доз для клинических испытаний.


Ключевые слова

агонисты каппа-опиоидных рецепторов, релевантные животные модели, психотропное действие, межвидовые различия, экстраполяция эффектов агонистов каппа-опиоидных рецепторов

Список литературы

1. Ju J., Li Z., Liu J. et al. Biased Opioid Receptor Agonists: Balancing Analgesic Efficacy and Side-Effect Profiles. International Journal of Molecular Sciences. 2025; 26(5):1862. https://doi.org/10.3390/ijms26051862.


2. Walker B.M., Valdez G.R., McLaughlin J.P., Bakalkin G. Targeting dynorphin/kappa opioid receptor systems to treat alcohol abuse and dependence. Alcohol. 2012; 46(4): 359-370. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2011.10.006.


3. Zhang J., Lu Y., Jia M. et al. Kappa opioid receptor in nucleus accumbens regulates depressive-like behaviors following prolonged morphine withdrawal in mice. IScience. 2023; 26(9): 107536. https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107536.


4. Carlezon W.A., Krystal A.D. Kappa-Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials. Depression and Anxiety. 2016; 33(10): 895- 906. https://doi.org/10.1002/da.22500.


5. Sturaro C., Malfacini D., Argentieri M. et al. Pharmacology of kappa opioid receptors: novel assays and ligands. Frontiers in Pharmacology. 2022; 13: 873082. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.873082.


6. Eisenstein T.K. The Role of Opioid Receptors in Immune System Function. Frontiers in Immunology. 2019; 10. https://doi.org/10.3389fimmu.2019.02904.


7. Зайцева Н.И., Галан С.Е., Павлова Л.А. Перспективы поиска агонистов каппа опиоидных рецепторов с анальгетической активностью (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2017; 51(10): 3-10. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-10-3-11.


8. Bedini A., Cuna E., Baiula M., Spampinato S. Quantitative Systems Pharmacology and Biased Agonism at Opioid Receptors: A Potential Avenue for Improved Analgesics. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(9): 5114. https://doi.org/10.3390/ijms23095114.


9. Калитин К.Ю., Муха О.Ю., Спасов А.А. Электрофизиологическое исследование каппа-опиоидного анальгетика РУ-1205 с применением методов машинного обучения. Фармация и фармакология. 2023; 11(5): 432-442. https://doi.org/10.19163/2307/-9266-2023-11-5-432-442


10. Heinsbroek J.A., Furbish A.B., Peters J. A single, extinction-based treatment with a kappa opioid receptor agonist elicits a long-term reduction in cocaine relapse. Neuropsychopharmacology. 2018; 43(7): 1492-1497. https://doi.org/10.1038/s41386-017-0006-4.


11. Bai J., Ye T., Wei Y.B. et al. Opioid receptors modulate parallel fiber-Purkinje cell synaptic transmission in mouse cerebellum. Neuroscience Letters. 2022; 770: 136356. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2021.136356.


12. Shram M.J., Spencer R.H., Qian J. et al. Evaluation of the abuse potential of difelikefalin, a selective kappa-opioid receptor agonist, in recreational polydrug users. Clinical and Translation Science. 2022; 15(2): 535-547. https://doi.org/10.1111/cts.13173.


13. Zhou Y., Liang Y. Involvement of GRK2 in modulating nalfurafine- induced reduction of excessive alcohol drinking in mice. Neuroscience Letters. 2021; 760: 136092. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2021.136092.


14. Dalefield M.L., Scouller B., Bibi R., Kivell B.M. The Kappa Opioid Receptor: A Promising Therapeutic Target for Multiple Pathologies. Frontiers in Pharmacology. 2022; 13: 837671. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.837671.


15. Mei F., Mayoral S.R., Nobuta H. et al. Identification of the Kappa-Opioid Receptor as a Therapeutic Target for Oligodendrocyte Remyelination. Journal of Neuroscience. 2016; 36(30): 7925-7935. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1493-16.2016.


16. Калитин К.Ю., Спасов А.А., Муха О.Ю. Подходы к изучению каппа-опиоидных лигандов на моделях нейровоспаления. Фармация и фармакология. 2023; 11(1): 4-18. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2023-11-1-4-18.


17. Liu H., Huang R., Zhuo Z., et al. Activation of kappa opioid receptor suppresses post-traumatic osteoarthritis via sequestering STAT3 on the plasma membrane. Cell Communication and Signaling. 2024; 22(1): 335. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01709-04.


18. Lovell K.M., Frankowski K.J., Stahl E.L. et al. Structure Activity Relationship Studies of Functionally Selective Kappa Opioid Receptor (KOR) Agonists that Modulate ERK ½ Phosphorylation While Preserving G Protein Over β- Arrestin 2 Signaling Bias. ACS chemical neuroscience. 2015; 6(8): 1411-1419. https://doi.org/10.1021/acschemnruro.5b00092.


19. Pfeiffer A., Brantl V., Herz A., Emrich H. M. Psychotomimesis mediated by κ opiate receptors. Science. 1986; 233(4765): 774-776. https://doi.org/10.1126/science.3016896.


20. Внуков В.В., Черникова И.В., Милютина Н.П. и др. Молекулярные и клеточные механизмы опийной наркомании. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; (3): 4-12.


21. Chavkin C., Koob G.F. Dynorphin, dysphoria, and dependence: the stress of addiction. Neuropsychopharmacology. 2015; 41(1): 373-374. https://doi.org/10.1038/npp.2015.258.


22. Daibani A.E. Paggi J.M., Kim K. et al. Molecular mechanism of biased signaling at the kappa opioid receptor. Nature communication. 2023; 14(1): 1338. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37041-7.


23. Ehrich J.M., Messinger D.I., Knakal C.R. et al. Kappa opioid receptor- induced aversion requires p38 MAPK activation in VTA dopamine neurons. Journal of Neuroscience. 2015; 35(37): 12917-12931. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015


24. Субботина С.Н., Вахвияйнен М.С., Юдин М.А. Нейротоксический профиль агониста каппа опиоидных рецепторов из класса производных алкилзамещенных пиперазинов. Медлайн.ру. 2023; 24 (1): 498-515.


25. Шагиахметов Ф.Ш., Проскурякова Т.В., Шамакина И.Ю. Динорфин/ каппа-опиоидная система мозга как перспективная мишень для терапии зависимости от психоактивных веществ. Нейрохимия. 2015; 32 (4): 285. https://doi.org/10.7868/S1027813315040159.


26. Freedman A., Fink M., Sharoff R., Zaks A. Cyclazocine and Methadone in Narcotic Addiction. The Journal of the American Medical Association. 1967; 202(3): 191-194.


27. Walsh S., Strain E., Abreu M., Bigelow G. Enadoline, a selective kappa opioid agonist: comparison with butorphanol and hydromorphone in humans. Psychopharmacology. 2001; 157(2): 151-162. https://doi.org/10.10007/s002130100788.


28. Wadenberg M. L. A review of the properties of Spiradoline: A potent and selective k-opioid receptor agonist. CNS drug reviews.2003; 9(2): 187-198. https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2003.tb00248.x.


29. Machelska H., Celik M.O. Advances in achieving opioid analgesia without side effects. Frontiers in pharmacology. 2018; 9: 1388. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01388.


30. Mores K.L., Cummins B.R., Cassell R.J., Rijn R.M. A review of the therapeutic potential of recently developed G protein-biased kappa agonists. Frontiers in pharmacology.2019; 10: 407. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00407.


31. Brust T.F., Morgenweck J., Kim S.A. et al. Biased agonists of the kappa opioid receptor suppress pain and itch without causing sedation or dysphoria. Science signaling. 2016; 9(456): ra117. https://doi.org/10.1126/scisignal.aai8441.


32. Богданова Н.Г., Башкатова В.Г., Алексеева Е.В. и др. Активация периферических каппа-опиоидных рецепторов изменяет динамику суточной двигательной активности в условиях острого введения никотина. Академический журнал Западной Сибири. 2018; 14 (4): 8-9.


33. Carlezon W.A.Jr., Beguin C., DiNieri J.A. et al. Depressive-like effects of the kappa-opioid receptor agonist salvinorin A on behavior and neurochemistry in rats. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2006; 316(1): 440- 447. https://doi.org/10.1124/jpet.105.092304.


34. Hanks J.B., Gonzales-Maeso J. Animal models of serotoninergic psychedelic. ACS chemical neuroscience. 2013; 4(1): 33-42. https://doi.org/10.1021/cn300138m.


35. Миронов А.Н., Бунатян, Н.Д., Васильев А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.


36. Wallisch M., Nelson C. S., Mulvaney, J. M. et al. Effects of chronic opioid exposure on guinea pig mu opioid receptor in Chinese hamster ovary cells: comparison with human and rat receptor. Biochemical pharmacology. 2007; 73(11): 1818-1828. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.02.001.


37. Holford N.H., Sheiner L.B. Kinetics of pharmacologic response. Pharmacology & Therapeutics. 1982; 14(2): 143-166. https://doi.org/10.1016/0163- 7258(82)90051-1.


38. Yeadon M., Kitchen I. Differences in the characteristics of opioid receptor binding in the rat and marmoset. Journal of pharmacy and pharmacology. 1988; 40(10): 736-739. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1988.tb07008.x.


39. DePaoli A.M., Hurley K.M., Yasada K. et al Distribution of kappa opioid receptor mRNA in adult mouse brain: an in situ hybridization histochemistry study. Molecular and Cellular Neuroscience. 1994; 5(4): 327-335. https://doi.org/10.1006/mcne.1994.1039.


40. Mansour A., Fox C.A., Burke S. et al. Mu, delta, and kappa opioid receptor mRNA expression in the rat CNS: an in situ hybridization study. Journal of Comparative Neurology. 1994; 350(3): 412-438. https://doi.org/10.1002/cne.903500307.


41. Peckys D., Landwehrmeyer G.B. Expression of mu, kappa, and delta opioid receptor messenger RNA in the human CNS: a 33P in situ hybridization study. Neuroscience. 1999; 88(4): 1093-1135. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(98)00251- 6.


42. Naganawa M., Jacobsen L.K., Zheng M.Q. et al. Evaluation of the agonist PET radioligand [¹¹C]GR103545 to image kappa opioid receptor in humans: kinetic model selection, test-retest reproducibility and receptor occupancy by the antagonist PF-04455242. Neuroimage. 2014; 99: 69-79. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2014.05.033.


43. Shippenberg T.S., Zapata A., Chefer V.I. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction. Pharmacology & therapeutics. 2007; 116(2): 306- 321. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.06.011.


44. Butelman E. R., Kreek M. J. Salvinorin A, a kappa-opioid receptor agonist hallucinogen: pharmacology and potential template for novel pharmacotherapeutic agents in neuropsychiatric disorders. Frontiers in Pharmacology. 2015; 6: 190. https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00190.


45. Liu-Chen L.Y., Huang P. Signaling underlying kappa opioid receptor-mediated behaviors in rodents. Frontiers in Neuroscience. 2022; 16: 964724. https://doi.org/10.3389/fnins.2022.964724.


46. DiMattio K.M., Ehlert F.J., Liu-Chen L.Y. Intrinsic relative activities of κ opioid agonists in activating Gα proteins and internalizing receptor: Differences between human and mouse receptors. European journal of pharmacology. 2015; 761: 235. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.05.054.


47. Zhang F., Li J., Li J.G., Liu-Chen L.Y. (-)U50,488H [(trans)-3,4-dichloro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]benzeneacetamide] induces internalization and down-regulation of the human, but not the rat, kappa-opioid receptor: structural basis for the differential regulation. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2002; 302(3): 1184-1192. https://doi.org/10.1124/jpet.302.3.1184.


48. Broad J., Maurel D., Kung V.W. et al. Human native kappa opioid receptor functions not predicted by recombinant receptors: Implications for drug design. Scientific reports. 2016; 6 (1): 30797. https://doi.org/10.1038/srep30797.


49. Lemel L., Lane J.R., Canals M. GRKs as Key Modulators of Opioid Receptor Function. Cells. 2020; 9(11): 2400. https://doi.org/10.3390/cells9112400.


50. Chen C., Huang P., Bland K. et al. Agonist-Promoted Phosphorylation and Internalization of the Kappa Opioid Receptor in Mouse Brains: Lack of Connection With Conditioned Place Aversion. Frontiers in Pharmacology. 2022; 13: 835809. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.835809.


51. Абрамян А.С., Макарова Л.М., Погорелый В.Е. К вопросу межвидового различия системы цитохрома Р450 при проведении доклинических исследований лекарственных средств. Современные проблемы естественных наук и фармации: сборник статей Всероссийской научной конференции. Йошкар-Ола, 16-19 мая 2023 г. Йошкар-Ола: Марийский государственный университет; 2023: 311-314.


52. Nordmeier F., Sihinevich I., Doerr A. A. et al. Toxicokinetics of U-47700, tramadol, and their main metabolites in pigs following intravenous administration: is a multiple species allometric scaling approach useful for the extrapolation of toxicokinetic parameters to humans? Archives of toxicology. 2021; 95(12): 3681-3693. https://doi.org/10.1007/s00204-021-03169-y.


53. Gudin J. Opioid therapies and cytochrome p450 interactions. Journal of pain and symptom management. 2012; 44(6): 4-14. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2012.08.013.


54. Smith H.S. Opioid metabolism. Mayo Clinic Proceedings. 2009; 84 (7): 613-624. https://doi.org/10.1016/S0025-6196(11)60750-7.


55. Iwasaki K., Murayama N., Koizumi R. et al. Comparison of cytochrome P450 3A enzymes in cynomolgus monkeys and humans. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2010; 25(4): 388-391. https://doi.org/10.2133/dmpk.dmpk-10-nt-022.


56. Anzenbacher P., Anzerbacherova E., Zuber R. et al. Pig and minipig cytochromes P450. Drug metabolism and disposition. 2002; 30(1): 100-102. https://doi.org/10.1124/dmd.30.1.100.


57. Van'T Veer A., Bechtholt A. J., Onvani S. et al. Ablation of kappa-opioid receptors from brain dopamine neurons has anxiolytic-like effects and enhances cocaine-induced plasticity. Neuropsychopharmacology. 2013; 38(8): 1585-1597. https://doi.org/10.1038/npp.2013.58.


58. Damoiseaux D., Schinkel A.H., Beijnen J.H. et al. Predictability of human exposure by human-CYP3A4-transgenic mouse models: A meta-analysis. Clinical and Translational Science. 2024; 17(1): e13668. https://doi.org/10.1111/cts.13668.


59. Hooker J.M., Xu Y., Schiffer W. et al. Pharmacokinetics of the potent hallucinogen, salvinorin A in primates parallels the rapid onset and short duration of effects in humans. Neuroimage. 2008; 41(3): 1044-1050. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.03.003.


60. Report on the Deliberation Results for Nalfurafine Hydrochloride. 2008. Available at: https://www.pmda.go.jp/files/000153525.pdf.


61. Withdrawal Assessment Report for Winfuran (INN: Nalfurafine). 2013. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/withdrawal-report/withdrawal-assessment-report-winfuran_en.pdf.


62. Иванов И.В., Ушаков И.Б. Принципы экстраполяции экспериментальных данных с лабораторных животных на человека. Военно-медицинский журнал. 2019; (12): 50-56.


63. Krystal J.H., Kaye A.P., Jefferson S. et al. Ketamine and the neurobiology of depression: Toward next-generation rapid-acting antidepressant treatments. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2023; 120(49): e2305772120. https://doi.org/10.1073/pnas.2305772120.


64. Ikeda K., Ide S., Han W. et al. How individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses. Trends in Pharmacological Sciences. 2005; 26(6): 311- 317. https://doi.org/10.1016/j.tips.2005.04.001.


65. Salyards G.W., Lemoy M.J., Knych H.K. et al. Pharmacokinetics of a Novel, Transdermal Fentanyl Solution in Rhesus Macaques (Macaca mulatta). Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 2017; 56(4): 443-451.


66. Xia C.Q., Xiao G., Liu N. et al. Comparison of species differences of P- glycoproteins in beagle dog, rhesus monkey, and human using Atpase activity assays. Molecular pharmaceutics. 2006; 3(1): 78-86. https://doi.org/10.1021/mp050034j.


67. Субботина С.Н., Чепур С.В., Юдин М.А. и др. К вопросу о целесообразности использования обезьян в качестве тест-системы для прогноза нейротоксических эффектов новых обезболивающих средств. Материалы IV международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты медицинской приматологии». Сочи: 2021; 20-30.


68. Красовский Г.Н., Рахманин Ю.А., Егорова Н.А. Экстраполяция токсикологических данных с животных на человека. М.: Медицина; 2009.


69. Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020; 10(1): 19-28.


70. Nair A. B., Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. Journal of basic and clinical pharmacy. 2016; 7 (2): 27.


71. Гомзикова М.О., Маланьева А.Г., Сираева З.Ю. Основы проведения биомедицинских исследований на лабораторных животных: учеб. пособие.Казань: МеДДоК; 2021.


72. Zhang M., Lei Z., Yao X. et al. Model informed drug development: HSK21542 PBPK model supporting dose decisions in specific populations. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2024; 196: 106763. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2024.106763.


73. Zhong L., Li L., He Q. et al. Rat-to-human PBPK model of U-47700: Unveiling pharmacokinetic risks of a synthetic opioid through interspecies extrapolation. Toxicology and Applied Pharmacology. 2025; 499: 117352. https://doi.org/10.1016/j.taap.2025.117352.


74. Hoye J., Key J., de Laat B. et al. Clustering of KOR PET images separates people with AUD into distinct responses to naltrexone. Brain imaging and behavior. 2023; 17(3), 367-371. https://doi.org/10.1007/s11682-023-00758-6.

Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции